Ｘ－染色體隱性遺傳之延髓脊髓性神經元病變
文／長庚紀念醫院 神經內科一科 黃錦章醫師
導言
延髓脊髓性神經元病變又稱甘迺迪氏病（Kennedy－Alter－Sung氏病），以前被歸類為一種特殊的神經元疾病，主要是影響到延髓和脊髓的下運動神經元，而不侵犯上運動神經元。故此病有別於其他的運動神經元疾病如Amyotrophic lateral sclerosis（ALS）。此病好發於成人，所以有別於嬰兒型之運動神經元疾病如Werdnig－Hoffmann disease或孩童型之運動神經元疾病如Kugelberg－Welander sdisease。
最近發現此病因不僅影響到運動神經元，也會侵犯到感覺神經，所以它並不是一種單純的運動神經元疾病。此外此病有遺傳傾向，Kennedy首先指出這是一種X－染色體隱性遺傳。通常在成人發病，影響到四肢近側端肌肉、顏面肌肉和舌頭肌肉萎縮，而且常伴隨著男性女乳化，睪丸萎縮和男性第二性徵不明顯等現象。
西元1986年Fischbeck首先提出此疾病之原因在於X－染色體上之雄性激素受體基因（androgen receptor gene）異常所引起。一直到西元1991年La Spada發表此疾病，乃因X－染色體上AR gene 第一外轉子（exon）之CAG repeats的數目延長所引起的病變才確定其基因異常之原因。此後Doyu提出此種CAG repeats數目之長度與疾病之嚴重程度和發病之年齡有很大的關係。此種DNA之診斷可應用於臨床診斷、產前檢查和優生學的諮詢。
疾病發現史
Ｘ－染色體隱性遺傳延髓脊髓神經元病變，俗稱Kennedy－Alter－Sung氏病。西元1968年Kennedy等學者首先報告2個家族，共有11位病人罹病，全部都是男性。臨床上表現出進行性四肢近側端和顏面、舌頭肌肉萎縮，發病都在30－40歲左右，遺傳模式為性聯隱性遺傳。此種近側端之肌肉萎縮，有時會被誤診為肌肉營養不良症（muscular dystrophy）。
他的第一位病人為肉類包裝工人，發病年齡是35歲，首先感覺肌肉痙攣和局部肌纖維抽動（fasciculation）。2年後他因肩胛部肌肉和骨盆部肌肉無力，而無法繼續工作。41歲時肌肉萎縮包括顳肌、咀嚼肌和顏面表情肌肉，而四肢末端肌肉如手掌和腳部肌肉則尚好。舌頭也有明顯的縱溝。四肢肌腱反射都有明顯的降低或消失。其他現象包括手的顫抖。48歲講話開始口齒不清、52歲時吞嚥困難，同時發現男性女乳化和糖尿病。肌電圖出現肌纖維顫動（fibrillations）和局部肌纖維抽動（fasciculations）現象。
可是Kennedy並非第一位描述此疾病者，因為早在西元1932年Molleen，1953年Takikawa和1957年Kurland就已描述此種相似之疾病。此後1960年Magee、1965年Tsukagoshi、1966年Gross等，也都陸續描述此種特殊的病例。在Kennedy報告後，1975年Stefanis，1978年Ringel等也報告相似之疾病。在這些報告中有一些病人會伴隨著內分泌障礙，如糖尿病、不孕症、男性女乳化、性腺發育不良如睪丸萎縮、性無能、性慾降低、精蟲稀少、Estradiol上升和testosterone降低等。此種異常有人認為原發於下視丘－腦下垂體病變，也有人認為是原發睪丸萎縮所引起，其他的發現包括血脂肪過高，心臟傳導障礙。西元1983年Arbizu報告發現LH， FSH和E２均有增加現象。
西元1982年Harding報告10位病例，首先指出感覺神經傳導檢查呈現電位降低或消失，代表此病不僅影響運動神經元，也會侵犯感覺神經。此外，肌肉酵素如CPK（Creatine Kinase）也增加，肌肉切片呈現神經性病變如集團性萎縮（group atrophy）和次發性肌肉病變如central nuclei，muscle splitting， internal nuclei 等。
西元1987年Wilde等就以電氣生理學和腓腸神經切片檢查，來印證運動和感覺神經都會受到侵犯。腓腸神經切片顯示軸突變性和分斷性脫髓鞘，其中大的髓鞘感覺神經消失較嚴重，電鏡下顯示軸突變腫大，伴隨不正常的神經管（neurotuble）和神經細絲（neurofilament）聚積。Teased fiber檢查也呈現分斷性之脫髓鞘病變和較短的remyelinated fibers。病理解剖就早在西元1968年Kennedy就已經報告有一位病例解剖時，發現在胸椎脊髓之fasciculusgracilis有脫髓鞘現象。
西元1989年Sobue更報告了3位解剖病例和6位腓腸神經切片，呈現下運動神經元和原發感覺神經元受到侵犯，包括脊髓和腦幹的運動神經元（除了3，4，6顱神經核外），此外感覺神經元也會受到侵犯，祇是影響較小。
基因異常的發現
西元1986年Fischbeck對於此種具遺傳傾向之疾病加以研究首先提出此病之基因異常位於Ｘ－染色體長臂之DXYS１位置上。西元1991年La Spada發現罹患此病之病人在X－染色體長臂之雄性激素受體基因之第一外轉子上之CAG重複數目與正常人相比約增加2倍以上。此結果發表在自然（Nature）雜誌中，結論認為此種CAG重複現象是X－BSMA之原因。此後許多報告也都發現同樣現象。西元1992年Doyu報告此病之臨床嚴重程度和發病之年齡與CAG重複之長度有關，即CAG重複數目愈長，則臨床症狀愈厲害發病之年紀也愈年輕。基因的診斷非常重要不僅不可預測男性病患的預後情形，此外對於攜帶隱性基因的婦女也可提供遺傳資訊的參考。
臨床症狀和徵候
此病X－染色體性聯遺傳所以僅有男性發病，發病年齡常在20－40歲之間但也可早至15歲或遲至59歲。早期常見肌肉痙攣，數年後接著四肢無力，以近側端為主，尤其早期發生於雙腿，然後進展至上臂。肌束纖維顫動（fasciulation）非常明顯，尤其以顏面和舌頭最常見，手位置性顫抖也常見，肌腱反射降低或消失，通常經過10－20年後才開始出現講話不清、吞嚥困難。末期常會吸入性肺炎。此外常見男性女乳化（約50％）和糖尿病。
台灣經驗
在台灣我們發現的7位病人分別來自個家族中。這7個病患臨床上都有不同程度的肌肉無力、舌頭和四肢肌肉萎縮、肌纖維顫動、構音困難、運動性顫抖、糖尿病或男性女乳化等。實驗室的異常則包括糖尿病和性荷爾蒙異常，有些家族成員伴隨第四型的高血脂症。性聯染色體的長臂上，尤其在男性荷爾蒙受體基因（Androgen receptor gene）的CAG重複現象都在42－43間。其他的家族成員則約在15－20間，此種發現比正常中國人的5－25的CAG重複有明顯延長現象。此外分子基因學的研究確認，在5位帶基因者，其CAG重複現象在42－45間，而且突變股在連續三代中有增加1－2個的趨勢。CAG重複現象在正常的家族成員也有不穩定現象。有趣的發現是在一位較老之帶突變基因的女性，出現嘴角周圍纖維顫動和位置性顫抖症。
臨床診斷
- 肌肉萎縮無力，包括顏面肌肉如顳肌、咀嚼肌、舌頭、四肢近側端肌肉無力萎縮，嚴重時遠端亦會萎縮。
- 四肢肌腱反射降低或消失。
- 感覺神經大部分正常，少數在腳上震動感覺輕微降低現象。
- 手指震顫，尤其在伸手時。
- 肌肉局部抽（fasciculations）可發生在全身肌肉。
- 講話口齒不清，嚴重時吞嚥困難、男性女乳化、睪丸萎縮、性無能。
- 糖尿病。
鑑別診斷：
- 運動神經元疾病如脊髓肌肉萎縮症第一型～三型如Werdnig－Hoffmann disease，Kugelberg－Welander disease等。
- 肌肉營養不良（muscular dystrophy）。
- 慢性進行性末梢神經炎（chronic progressive inflammatory polyneuropathy）。
- 年輕型末端上肢肌肉萎縮症（Juvenile distal and segmental spinal muscula atrophy of upper extrimities（Hirayama's disease）。
治療及預後
此病至今無有效的治療方法，僅能給予保留性的治療如復健治療可預防厲害的關節變形和肌腱痙攣縮。此病發病常於成人期進展緩慢，可謂之良性。但常需DNA之檢查來測知CTG重複之數目，數目愈多常發病較早，症狀較嚴重，預後較差。